Průjezd texaským Dallasem, před kterým ho varovaly americké bezpečností složky, se stal 22. listopadu 1963 osudným Johnu Fitzgeraldu Kennedymu. Když projížděl v otevřené limuzíně Lincoln po náměstí Dealey Plaza, zasáhlo ve 12:30 místního času několik střel do krku a hlavy. I přes okamžitý odjezd limuzíny směrem k nemocnici Parkland Memorial, lékaři už mohli konstatovat pouze smrt. Zemřel tak jeden z nejikoničtějších amerických prezidentů. Jeho smrt je také opředena pravděpodobně největším počtem konspiračních teorií vůbec.

Na prezidenta střílel bývalý mariňák Lee Harvey Oswald. Ten zasáhl kromě Kennedyho i texaského guvernéra Johna Connallyho. Connally střelbu přežil. Prezidenta Kennedyho zasáhla nejdříve kulka do oblasti zad a krku. Krátce poté přišla již smrtící druhá kulka, která trefila jeho hlavu. V nemocnici už lékaři mohli v jednu hodinu po poledni konstatovat pouze smrt.

Střelec Lee Harvrey Oswald střílel ze šestého patra skladu knih. Krátce po střelbě uprchl z budovy. Následně se ho jako podezřelého snažil zadržet strážník J. D. Tippit, kterého Oswald zastřelil. Krátce po jeho zastřelení byl zadržen policií a obviněn z vraždy, následně i z vraždy prezidenta. Motiv se policejním vyšetřovatelům zjistit nepodařilo. Vyslýchali ho dva dny, během kterých odmítl jakoukoliv účast na atentátu. „Nejsem komunista, jsem marxista,“ odpověděl na dotaz vyšetřovatelů, zda je komunista. Žádal totiž, aby ho zastupoval čelní právník americké komunistické strany John Abt.

Kvůli tomu se spekulovalo, zda ve vraždě nehrál roli Sovětský svaz. Oswald zde žil v letech 1960-1962, když požádal v Moskvě o sovětské občanství. Této konspiraci také nahrává, že Oswald doloženě v roce 1963 navštívil Mexiko, kde měl údajně navštívit sovětskou a také kubánskou ambasádu. Zda Oswald jednal sám, či ve spolupráci s dalšími jedinci či organizacemi, zjišťovala krátce po atentátu Warrenova komise. Ta v roce 1964 došla k závěru, že Oswald jednal sám. K závěru, že Sovětský svaz nehrál v atentátu roli, došel krátce po atentátu i šéf FBI Edgar Hoover. Jak bylo zjištěno z v roce 2017 odtajněných dokumentů. „Podle našeho zdroje úředníci Komunistické strany Sovětského svazu věřili, že šlo o velmi dobře organizovanou konspiraci ze strany ultrapravice ve Spojených státech,“ píše se ve zprávě. „Zdá se, že se domnívají, že atentát nebyl spáchán jednou osobou, ale proběhl na základě promyšlené kampaně, ve které sehrálo roli několik lidí,“ uvádí v jednom z dokumentů Hoover.

Co motivovalo Oswalda se Spojené státy nikdy nedozvěděly. Krátce po atentátu, při převozu z policejní cely do věznice, byl 24. listopadu zastřelen Jackem Rubym majitelem několika nočních klubů v Dallasu. Ten podobně jako Oswald své motivy nikdy neosvětlil. Podle některých jednal z patriotických pohnutek, podle některých kvůli tlaku mafie a penězům. On sám vydával protichůdná prohlášení. Prohlásil například, že chtěl ušetřit manželku prezidenta Jackie utrpení u soudu s Oswaldem. Jindy zase uváděl, že byl do činu dotlačen, kým ale odmítal upřesnit. V roce 1963 byl za vraždu Oswalda odsouzen k smrti. Úspěšně se však odvolal a měl s ním započít nový proces. V roce 1967 však zemřel na rakovinu plic. Paradoxně ve stejné nemocnici jako prezident Kennedy a atentátník Oswald.

Někteří politici a badatelé měli za to, že za vraždou mohla stát mafie. Na ní měl mít kontakty právě Ruby. Johnův bratr Robert se navíc jako ministr spravedlnosti účastnil slyšení s Johnnym Hoffou, předsedou významných amerických odborů, který se stýkal s mafiánem Santosem Trafficantem. Sám Hoffa v roce 1975 zmizel z povrchu zemského. Jeho právník Frank Rogano později v pamětech uvedl, že právě Trafficanto mu na smrtelné posteli řekl 'měli jsme zabít Bobbyho', tedy Johnova bratra Roberta.

Krátce po atentátu se objevovaly spekulace, že za atentátem mohli stát kubánští přistěhovalci, kteří byli frustrováni neúspěchem vylodění v Zátoce sviní na Kubě. Kennedy údajně odmítl poskytnutí letecké podpory exilantům. Ti se po neúspěchu měli pomstít. Tato konspirační teorie vychází z odposlechů některých Kubánců americkými tajnými službami. Podle badatelů, jsou však zdroje těchto informací nedůvěryhodné a je pravděpodobné, že se chvástali.

Jedna z nejpopulárnějších konspiračních teorií, která byla částečně potvrzena, je tzv. teorie magické kulky. Tu přinesla sama vyšetřovací komise. Podle závěrů Warrenovy komise zasáhla prezidenta Kennedyho i guvernéra Connallyho při prvním výstřelu stejná kulka. To bylo kritizováno kvůli údajně nepravděpodobné několikrát zatočené dráze střely, aby odpovídala zjištěným zraněním obou mužů. Kritici teorie magické kulky to používali jako argument, proč museli být nejméně dva střelci.

Pozdější zkoumání však teorii jedné střely potvrdilo. Původní zpochybňování dráhy střely bylo zřejmě postavené na chybném předpokladu, jak přesně oba politici seděli na sedačkách. Po opravě pozic těl už dráha střely působí věrohodně.